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以PD-1/PD-L1按捺剂为代表的免疫检查点按捺剂自面世以来，已经在多种类型的癌症患者中发作了明显的效果。可是，现在仍只要部分患者能从中获益。关于那些对PD-1/PD-L1按捺剂发作耐药性的患者来说，他们的医治挑选十分有限。近来，宣布在《科学》子刊Science Translational Medicine上的一篇研讨指出，挑选性靶向一种生长因子可以战胜对检查点按捺剂的耐药性。
该研讨的靶点是转化生长因子TGFβ1。TGFβ1激活的信号通路会导致癌细胞及其周围成纤维细胞的增殖。该研讨显现，将抗PD-1抗体中与一种名为SRK-181的TGFβ1按捺剂联用，可协助抗PD-1抗体医治难治性肿瘤，并延伸小鼠的寿数。
尽管从前的研讨以为TGFβ信号传导是检查点按捺剂耐药性的潜在原因，可是泛TGFβ按捺剂在动物模型中会导致严峻的心脏问题，标明它们不适合在人体中运用。研讨人员指出，与那些疗法不同，SRK-181或许避免了这些毒副效果的发作。
运用来自癌症基因组图谱的RNA测序数据，研讨团队发现TGFβ1是在许多人类癌症类型中表达最遍及的生长因子亚型之一。在研讨了七种癌症类型后发现，TGFβ1的表达与抗PD-1耐药性明显相关。
▲SRK-181与抗PD-1抗体联用，在三种小鼠模型中明显进步动物缓解水平（图片来自：参考资料[1]）
为了验证该理论，研讨人员运用三种小鼠肿瘤模型（膀胱癌，黑色素瘤和乳腺癌）来重现患者对PD-1医治的耐药性要害特征，以判定TGFβ1的挑选性按捺剂SRK-181的效果。终究发现，独自运用PD-1或SRK-181并没有使动物模型的疾病得到缓解，或只观察到很少的缓解。可是，将两者联合运用后则可以大大削减肿瘤担负，并明显进步生计率。
其间，57％患有膀胱癌的小鼠承受医治后表现出缓解，75%患有黑色素瘤的小鼠承受医治后呈现缓解。停药7周后，两种不同剂量组中的10只膀胱癌小鼠坚持无肿瘤状况（共12只）。50％患有乳腺癌的小鼠承受医治后表现出完全缓解，与单药医治比较显现出明显的生计获益，且在停药6周后仍坚持无肿瘤状况。这项研讨结果标明，挑选性按捺TGFβ1或许在广泛的癌症医治中战胜首要的检查点按捺剂耐药性。
此外，SRK-181还显现出比泛TGFβ按捺剂更好的安全性。在一项为期4周的大鼠研讨中，即便运用最高剂量医治也没有对大鼠发作副效果，这一剂量远远超越与抗PD-1药物联用时引起抗肿瘤反响所需的剂量。添加SRK-181还导致肿瘤内CD8阳性T细胞的明显添加，并降低了免疫按捺性髓样细胞数目。
该研讨是由Scholar Rock公司的研制团队进行的。该公司的首席科学官Alan Buckler表明，他们已在展开1期临床试验，查验SRK-181医治实体瘤患者的效果和安全性，期望有时机可以提前完成其战胜潜在抗PD-1/PD-L1疗法耐药性的潜力。
参考资料：
[1] Scholar Rock Announces Publication in Science Translational Medicine of Preclinical Data Detailing a Potent and Selective Inhibitor of TGFβ1 Overcoming Primary Resistance to Checkpoint Inhibition, Retrieved March 26, 2020, from https:///news/home/20200326005203/en
[2] Safely overcoming resistance to checkpoint inhibition in cancer by blocking a growth factor, Retrieved March 26, 2020, from https:///research/safely-overcoming-resistance-to-checkpoint-inhibition-by-blocking-a-growth-factor
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